岡山大学大学院医歯薬学総合研究科　病態制御科学専攻 腫瘍制御学講座　免疫学分野　教授　鵜殿平一郎先生インタビュー ｢メトホルミンによる腫瘍局所免疫疲弊解除に基づく癌免疫治療｣（第２回）

　がんを攻撃できる免疫であるT細胞は、がん環境下では免疫疲弊を起こしてしまい、機能を喪失してしまいます。
　前回は、メトホルミンという糖尿病（第二型）の薬が、この免疫疲弊を解除する効果があることをご説明いただきました。インタビュー第２回では、本格研究の内容についてより詳しく教えていただきます。

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１９９１年長崎大学院卒業後、ニューヨークマウントサイナイ医科大学へ３年間留学。帰国後は岡山大学医学部助手、長崎大学医学部助教授を経て（独）理化学研究所免疫・アレルギー科学総合研究センターのチームリーダーに選定される。２０１１年から岡山大学大学院医歯薬学総合研究科病態制御科学専攻腫瘍制御学講座免疫学分野教授となり、現在に至る。
研究室URL　
http://www.okayama-u.ac.jp/user/immuno/index.html

まずは前回のおさらいとして、メトホルミンでがん治療することのメリットをもう一度教えてください。

　予防だけでなく、がんが発症した後にメトホルミンを飲んでも効果が期待できること、他の治療薬に比べてきわめて安価であることです。
　これまで、いったんできてしまったがんは自己由来の細胞であるため、免疫治療は不可能だと考えられていました。しかし、２０１３年度の準備研究で、背中にがんのあるマウスにメトホルミンを１カ月投与したところ、がんを完全に消失させることができました。
　メトホルミンは１錠１０円ほどの薬であるため、経済的な負担もほぼないと言っていいでしょう。

それでは、本格研究の内容について教えてください。

　メトホルミンによる抗腫瘍効果のメカニズムの解析、マウスでの抗腫瘍効果の再検証が主な内容です。メカニズムの解析では、CD８T細胞（キラーT細胞）のエネルギー代謝や、メトホルミンと免疫チェックポイント阻害薬を併用することによる疲弊T細胞の多機能性回復機構など、さまざまな観点から検証しました。

前回のご説明では、メトホルミンで誘発されるストレス応答によってAMPKが活性化し、T細胞ががんを攻撃できるようになるとのことでした。

　はい。そのため、AMPK活性化によって亢進する解糖系を、特に研究しました。解糖系とは、グルコースを生物が使いやすい形にする代謝過程のことで、ほとんど全ての動物が解糖系を持っています。
　T細胞の活性化には転写因子AP-１、NFAT、NFκBが不可欠です。そして最近、NFATの活性化維持に解糖系代謝産物であるホスホエノールピルビン酸（PEP）が必須であることがわかりました。
　通常、T細胞の解糖系はCD２８/PI３K（抗原提示をするT細胞の補助受容体）を介して亢進します。これをTCR経路といいますが、腫瘍内ではCD２８からの刺激が少なくなっているのが現状です。しかし、メトホルミンはAMPK依存性に解糖系を亢進させるため、CD２８/PI３Kを介さずにNFAT活性化をもたらし、エフェクター機能を持続することができると考えられます。この仮説検証のために、CD８TIL（腫瘍内浸潤リンパ球）の解糖系亢進の有無と、免疫疲弊の関係を解析しました。
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