放線菌培養抽出物には多くの天然化合物が含まれているため、まずは混合物を構成成分ごとに分けなければなりません。その成分に対してiTfr細胞誘導活性を評価し、さらに成分の絞り込みを繰り返して、活性成分を単離していきました。活性成分が認められた抽出液に2次スクリーニングを行い、細胞毒性が低く、iTfr細胞誘導活性の強い抽出液を複数選択して、活性成分の同定を試みているところです。

既知の阻害剤を集めた化合物ライブラリー（SCADs 標準阻害剤キットなど）からはiTfr細胞誘導活性を持つ16種類の化合物を同定し、その中でもとくにヒストン脱アセチル化酵素（histone deacetylase：HDAC）阻害剤に着目しました。

HDACはアイソザイム（同一種類で同じ作用を持つが構造が異なる酵素）が11種類存在しますが、そのうちの一つを阻害すると、最も強いiTfr細胞誘導活性が見られることがわかりました。その際には、iTfr細胞の分化誘導の要となる転写リプレッサーBcl-6の発現率が上昇するため、現時点ではこの現象が重要であると考えています。

この発見をもとに、大阪大学の鈴木孝禎先生から供与して頂いたHDACアイソザイム選択的阻害剤（HDACi）は、経口吸収性が良い薬剤であり、細胞毒性も低いことから、新薬開発の有力候補となる可能性があります。

薬としての効果を確認するため、関節リウマチのマウスモデルにHDACiをそれぞれ経口投与する実験を行いました。その結果、どちらも関節炎の発症が抑制されたことを確認しました。

さらに、免疫グロブリンG（IgG）や、TNF-αの血清中濃度の減少も見られました。IgGは長期間存在して抗原に対する免疫応答を担う抗体であり、関節リウマチの主な抗体もIgG型です。TNF-αは、関節の炎症や関節破壊の原因となるサイトカインです。つまり、HDACiは、iTfr細胞誘導活性を持つだけではなく、炎症抑制の作用もあることが示唆されたのです。

この成果をもとに、製薬会社と共同研究の契約を締結しました。現在は前臨床試験の実施に向けて、体制を整えているところです。

はい。ですが開発が順調に進んでも、人間の治療に使える薬になるまでは、まだまだ時間がかかります。薬理だけではなく、発がん性がないことや毒性が低いことを立証して、安全性を担保しなければいけません。さらに、点滴や注射ではなく、関節リウマチの患者さんが自宅で服薬できるように、経口摂取で効果が出るものにしなければなりません。そうした試験をすべてクリアして、ようやく健康な人を対象とした第1相試験（フェーズⅠ）へと進めるのです。

創薬はアカデミアだけでは実現できない。近年は大学と企業の共同研究、オープンイノベーションによって新薬開発を進めるケースが見られる