「Foxo3遺伝子」は、細胞死に関与すると考えられている遺伝子です。たとえば、胚発生の段階では、異常を伴う細胞の中で活性化し、細胞死を誘導することが報告されています。その転写因子Foxo3は、細胞競合（細胞集団内に異質な細胞が発生した際に、隣接細胞との細胞間コミュニケーションによって排除される現象）においても、重要なはたらきをしていると推測できました。

私は「Foxo3遺伝子が発現することで転写因子Foxo3が活性化し、結果として、Wntシグナルが異常活性化した前がん細胞の排除を促している可能性がある」と考えました。

もし、これが他のシグナルの異常活性化や、遺伝子変異を伴う前がん細胞にも共通する現象であれば、Foxo3遺伝子をあらゆる前がん細胞の「マーカー」として用いることができます。

そこで、Shhシグナルが異常活性化した前がん細胞と、Ras遺伝子変異を持つ前がん細胞のRNAシーケンスを併せて行いました。すると、Wntシグナルが異常活性化した前がん細胞の場合と同様に、排除される前にFoxo3遺伝子が発現していることがわかりました。

なお、これらのシグナルが異常に高い場合だけでなく、異常に低い場合も、Foxo3遺伝子が発現することが明らかになっています。

Wntシグナル異常を伴う前がん細胞（左）と、Shhシグナル異常を伴う前がん細胞（右）におけるFoxo3遺伝子の発現の様子。周囲の細胞とは異なる強さのシグナルを伴う細胞内では、Foxo3（画像内では赤く表示）が発現していることがわかる

さらに、これをライブイメージングで検証するために、Foxo3遺伝子の発現を可視化したゼブラフィッシュを作製しました。その結果、Foxo3遺伝子を発現する細胞が自然的に発生し、しばらくすると細胞死を起こす様子を確認できました。この細胞は、前がん細胞となりうる多様な異常を持った細胞である、と推測されます。

ここまでの研究結果により、Foxo3遺伝子は、様々な種類の前がん細胞の排除前に発現して排除機構を促進していること、そして、前がん細胞のマーカー候補になり得ることが示されました。

また、前がん細胞に限らず、他の病気に関わる異常細胞の排除にも関わっていることがわかってきています。

はい。なお、マウスでも、Foxo3遺伝子が様々な前がん細胞の排除機構を促進していることを確かめ、種を超えてマーカーとして使える可能性を見出しました。

また、1回目のインタビューでご説明した空間オミクス技術を用いて、前がん細胞と隣接細胞の両方で発現量が変化し、マーカー候補となる遺伝子を、Foxo3遺伝子以外にも複数発見しています。

これらの遺伝子を、Foxo3の補助的なマーカーとして活用できるようになれば、前がん細胞をより正確に検出し、効率的に治療を進めることが可能になるでしょう。そのために、現在はどの程度、前がん細胞を正確に見つけることができるのか、その精度を調べています。また、容易に採取できる細胞表面の物質の中で、マーカーとして使えるものがないかを探しています。

ここまでの知見は、ゼブラフィッシュ実験系を中心に得られたものです。このFoxo3遺伝子発現を伴う前がん細胞排除機構が「ヒトの一生」を通してどのように機能するのか、追跡するシステムの構築も進めています。

ヒトiPS細胞を用いて、腸オルガノイドを構築しました。そこに前がん細胞を誘導し、その変化の観察と解析を行っています。

ゼブラフィッシュ実験系で発見したメカニズムを、オルガノイドで検証することで、最終的にはヒトのがん発生超初期の理解につなげることを目指しています。

オルガノイドの作製に関しては、外部の研究機関にもご支援いただいている。初めての試みにセコム財団から多くのご教示をいただき、感謝している