その仕組みを調べたところ、隣接する正常細胞がRas遺伝子変異を持つ前がん細胞の発生を感知して、細胞老化を促して不可逆的な増殖停止を起こすとともに、細胞間の接着を低下させていることがわかりました。

そして、前がん細胞が細胞老化して肥大化すると、隣接細胞は細胞骨格を形成し、前がん細胞を上皮から押し出していることも明らかになりました。

隣接細胞はRas遺伝子変異を持つ「前がん細胞」を感知すると、細胞老化と細胞間接着の低下を促して、体外に排出する

一般的に、がん細胞を排除する細胞としては、免疫細胞がよく知られています。しかし、異常細胞には免疫を抑制する仕組みが備わっているため、見つけるのに時間がかかる場合や、正確に攻撃できないリスクがあります。

これに対し、隣接細胞による排除の場合、免疫細胞よりも速やかに、かつ確実に異常細胞を排除できます。私は、これががん発生・進行プロセスにおいて、最も初期に働く「がん抑制機構」だと考えました。

しかし実際には、一部の前がん細胞は排除されず、悪性腫瘍へと進行してしまいます。それは「何かのきっかけで、この『がん抑制機構』が破綻してしまうからではないか」、と考えました。

そこで、そのきっかけを調べた結果、がん抑制遺伝子であるp53遺伝子に行き当たりました。

p53遺伝子変異が追加導入されたRas遺伝子変異を持つ前がん細胞（Ras-p53二重変異細胞）は、先述のがん抑制機構を免れて、上皮に留まります。そのうえで、隣接の正常細胞に炎症性サイトカインや活性酸素を分泌して、増殖と老化、また遺伝子変異を促します。

これが連鎖反応的に周辺の細胞に伝播した結果、初期のがん腫瘍が形成されることがわかりました。つまり、前がん細胞と隣接細胞の「細胞間コミュニケーション」が、初期腫瘍の形成を促していたのです。

Ras遺伝子変異を持つ前がん細胞は隣接細胞に排除されるが、Ras-p53二重遺伝子変異細胞は、抑制機構を免れて生存。隣接細胞に増殖・老化、遺伝子変異を引き起こし、初期のがん腫瘍形成を推進する

はい。そのひとつが、先述の「Wntシグナル」が異常活性化した前がん細胞です。

そのほか、細胞内情報伝達機構の一つであり、胚の形成期に細胞の増殖・分化や組織のパターン形成などを制御する「Shh（ソニック・ヘッジホック）シグナル」が異常活性化した細胞や、がん遺伝子の一種である「Src（サーク）遺伝子」に異常活性化変異が生じた細胞も、前がん細胞として隣接細胞に感知され、排除の対象となります。

ただし、異常の種類によって、排除のメカニズムが異なります。

Src遺伝子の異常活性化変異を持つ前がん細胞は、Ras遺伝子変異を持つ細胞と同じメカニズムで排除されます。これに対し、WntシグナルやShhシグナルが異常活性化している前がん細胞は、細胞死が誘導されるのです。

RasあるいはSrc遺伝子変異を持つ前がん細胞は、隣接細胞によって押し出される。WntあるいはShhシグナルが異常活性化した前がん細胞は、隣接細胞によって細胞死が誘導される。中央画像はWntシグナルが異常活性化した前がん細胞（緑で表示）が細胞死誘導により排除される様子を撮影したもの